魔幻的2020年終于馬上就要結束了。因新冠疫情的影響，今年全球多個行業都受到了大大小小的打擊。好在，醫學科研領域的專家們并沒有停止探索生命的奧秘。那么，就讓梅斯一起帶您回顧一下神經領域最有價值的研究進展吧！

1. NATURE：感染是否會導致阿爾茲海默癥？

Nature. 2020 Nov;587(7832):22-25. doi: 10.1038/d41586-020-03084-9. 

數十年來，關于感染可能導致癡呆的理論一直在流傳。在大量證據的支持下，大多數阿爾茨海默病的研究人員認為，關鍵的罪魁禍首是大腦中稱為淀粉樣蛋白的粘性分子，它們會凝成斑塊并引起炎癥，殺死神經元。

而越來越多的研究數據提示，淀粉樣蛋白可能不單純是有毒的廢物，而是保護大腦免受感染的防御者。但是年齡或遺傳因素會干擾系統的制衡，使淀粉樣蛋白變成反派。

到目前為止，已經有多種細菌或微生物被認為能夠誘發阿爾茲海默癥，其中皰疹病毒是最常與阿爾茲海默癥相關的病原體。神經遺傳學家Rudolph Tanzi及其同事的研究小組針對它作出了更深一步的探究。在此之前，研究人員就已經發現，淀粉樣β肽可以殺死試管中的8種常見致病微生物，包括肺炎鏈球菌和大腸桿菌。 

Nature. 2018 Jul;559(7715):S4-S7. doi: 10.1038/d41586-018-05719-4.

但即便如此，仍有許多研究人員對此表示懷疑。英國愛丁堡大學的神經科學家Tara Spires-Jones說，盡管到目前為止的數據證實感染可能引起某些人患上阿爾茲海默癥，但正常的衰老過程也是一種解釋。她指出，衰老帶來的腦補炎癥才是老年癡呆癥發生發展的最大風險因素。 

當然，即便無法確定感染導致阿爾茲海默癥患者的比例，感染理論也是成立的。只不過，細菌引起阿爾茨海默氏癥的證據將是“最難提供的證據”。

2. BMJ：針灸用于無先兆發作性偏頭痛預防的RCT研究

我國武漢同濟醫學院院長王偉教授領銜全國7家醫院開展了考察針灸對無先兆發作性偏頭痛患者預防治療的效果。

2016.6-2018.11共有150名未經針刺治療的無先兆發作性偏頭痛患者參與?；颊咴谌粘Ｗo理基礎上，隨機接受20次人工真針穴位針灸或20次非穿透假針模擬對照，部分患者僅接受8周的日常護理。研究的主要終點為每月偏頭痛天數和偏頭痛發作次數變化。

患者的平均年齡為36.5歲，共有147人完成該研究。相比于模擬組，針灸組患者偏頭痛天數在第13至20周顯著減少，偏頭痛發作在第17至20周顯著減少。針灸組13-16周，偏頭痛天數減少3.5天，而模擬組減少2.4天，17-20周后，變化為3.9 vs 2.2天。17-20周，針灸組偏頭痛發作次數減少2.3次，對照組為1.6次。

該試驗主要結果指標。BMJ. 2020; 368: m697. doi: 10.1136/bmj.m697.

研究者認為，針灸對無先兆發作性偏頭痛患者具有一定的預防作用，可減少每月偏頭痛天數和偏頭痛發作頻率，在今后的相關指南中應予以考慮。

3. SCIENCE：亨廷頓病會改變人類神經發育

亨廷頓病是一種遺傳性神經退行性疾病?；颊咴缙诎Y狀往往是情緒或智力方面的輕微改變，接著是步伐不協調和不穩定。隨著疾病的進展，身體運動的不協調變得更加明顯，并逐漸發展到運動困難，言語障礙以及癡呆癥。罹患此癥患者的具體癥狀會有所不同，但大多數癥狀在30到50歲之間出現。

Science. 2020 Aug 14;369(6505):787-793. Doi: 10.1126/science.aax3338

目前，小鼠研究和對無癥狀突變攜帶者的神經影像學研究都表明，亨廷頓病可能會影響神經發育。

為了證明上述結論，法國拉特龍什神經病學研究所的研究人員檢測了攜帶亨廷頓病突變的人類胎兒（妊娠13周）的組織。發現這些組織在發育的皮層中表現出明顯的異常，包括突變的亨廷頓蛋白和交界復合物蛋白的錯位，神經原細胞極性和分化的缺陷，異常的纖毛發生，以及有絲分裂和細胞周期進展的變化。

隨后，在亨廷頓病小鼠胚胎中也觀察到了同樣的現象。研究人員認為，這些異?？赡芘c祖細胞核間遷移的缺陷有關。因此，亨廷頓病可能存在神經發育異常，而不僅僅是一種退行性疾病。

4. JAMA & JAMA Psychiatry：維生素D不能預防抑郁癥，而序貫心理聯合治療或能有效預防

研究已經表明，血液中維生素D（25-羥基維生素D）水平低與晚年抑郁風險高相關，使用維生素D可以帶來抗抑郁及抗焦慮樣效應，但大部分研究未能確立維生素D抗抑郁焦慮樣癥狀的神經保護效應的機制。

8月4日，來自美國麻省總醫院的研究團隊發表在JAMA上的迄今最大的RCT研究對維生素D是否能夠治療抑郁焦慮的問題進行了最終定論。

JAMA. 2020 Aug 4;324(5):471-480. doi: 10.1001/jama.2020.10224.

這項研究名為VITAL- DEP（維生素D和ω-3試驗中抑郁癥終點預防），是VITAL的一項輔助研究，VITAL是一項針對美國近2.6萬人的心血管疾病和癌癥預防的隨機臨床試驗。

在該研究中，18353名沒有任何臨床抑郁癥跡象的男性和女性測試了維生素D是否可以防止他們變得抑郁。結果發現，服用活性維生素D的參與者和服用安慰劑的參與者患抑郁癥或臨床相關抑郁癥的風險沒有顯著差異，而且隨著時間的推移，兩組患者的情緒得分也沒有顯著差異。

由此可見，維生素D補充劑并不能預防中年或老年的抑郁癥。

JAMA Psychiatry. 2020 Nov 25;e203650. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3650.

另一方面，藥物和心理序貫聯合治療在重度抑郁癥預防和治療方面的作用被肯定。11月28日，JAMA Psychiatry發表的一項最新的薈萃分析發現，在急性期藥物治療有反應后序貫給予心理治療，無論是單獨治療還是聯合抗抑郁藥物（ADM）治療，都與降低重度抑郁癥（MDD）的復發風險有關。

序貫模式在臨床實踐中引入了一種觀念轉變。治療目標取決于患者對第一個療程的反應。它允許已經接受ADM治療的患者根據抑郁疾病的發展階段進行隨機選擇替代治療方案，而不是簡單地進行橫斷面診斷分類。因此，在MDD急性期成功給予ADM后，序貫的心理治療整合似乎是一種有效的策略，在預防復發方面效果較為理想。

5. NEJM：腦梗后跨過溶栓直接取栓，有望改寫臨床指南

5月7日，由海軍軍醫大學附屬長海醫院神經外科主任劉建民教授領銜的課題“中國急性大血管閉塞性缺血性卒中直接動脈治療的療效評估：一個前瞻性多中心隨機對照研究”，在線發表在NEJM雜志上，引起國內外學術界的轟動。

N Engl J Med. 2020 May 21;382(21):1981-1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123.

國際知名腦血管疾病專家、亞太卒中機構前主席克雷格·安德森（Craig Anderson）教授稱贊道：“這項研究開辟了急性缺血性卒中治療的新天地，研究質量極高，為未來臨床研究的執行設立了新標桿?！?/span>

腦卒中是當今影響人類健康、各國共同關注的嚴重疾病，也是臨床最為常見的急危重癥之一。根據近20年監測結果顯示，中國每年因腦卒中死亡人數高達200多萬，并以接近9%的年增長率持續上升，發展為國人死因排行榜的頭號殺手、成人致殘的第一位病因。

目前國內治療腦血管疾病的現代化技術設備與美國、德國、澳大利亞等西方發達國家相差無幾，但暢通有效的卒中治療單元可及率還不到20%，而美國高達70%以上。這與固有學科劃分、區域轉診不暢、患者缺乏足夠認識等限制以及融合靜脈溶栓、動脈取栓的綜合療法在實際操作過程中不夠理想有關。

為此，自2016年起，劉建民教授率領團隊大膽闖、自主改、埋頭干，與荷蘭MR CLEAN團隊開展合作，約定同時在中荷兩國啟動相似研究，探索對于顱內大動脈閉塞導致的急性腦梗死患者是否可以跨過靜脈溶栓進行直接取栓治療。

該課題組篩選了發病在4.5小時以內適合靜脈溶栓的1586急性大血管閉塞性缺血性卒中患者，最終納入656例按照1:1的比例隨機分配至單獨直接血管內機械取栓治療組（簡稱直接取栓組）和靜脈注射藥物阿替普酶溶栓后再動脈取栓組（簡稱聯合治療組）。

兩組患者治療90天后mRS得分。doi: 10.1056/NEJMoa2001123.

研究結果顯示，直接取栓治療并不比靜脈注射溶栓藥物后進行動脈取栓治療效果差：血管成功再通率直接取栓組低于聯合治療組5.1%，差異不明顯；而90天內病人死亡率直接取栓組低于聯合治療組1.1%。

“敢于打破常規，嘗試直接取栓”，中華預防醫學會會長、中國工程院院士王隴德教授評述這項臨床研究的創新性設計，“有助于我國腦血管疾病診療的長遠進步?！?/span>

該研究結果有望進一步簡化現有卒中救治流程，提高急性大血管閉塞性缺血性卒中救治效率，相對傳統療法，患者如果選擇直接取栓，更節省救治時間，費用也隨之降低。該項研究基于緊密的國際合作，所有試驗均由中國醫生在國內進行，大大豐富完善了亞裔人種的病例數據庫，為世界急性卒中診治貢獻中國智慧與力量。

6. Nature：膠質母細胞瘤進展，新途徑可避開血腦屏障,顯著延長生存期！

膠質母細胞瘤(GBM)是最為常見且難以治愈的原發性腦部腫瘤，患者術后預后普遍不佳，即使有放療相助，患者5年生存率仍然低于10%。腫瘤免疫治療的發展給多種不治之癥的治療帶來了新希望，但大腦獨特的免疫環境將大多數治療藥物攔截在外，導致該療法在GBM治療領域裹足不前。

今年1月15日，耶魯大學的研究人員發表在Nature雜志上的研究聲稱，他們發現了一條可順利將免疫藥物送至GBM病灶的新途徑。研究者避開了血腦屏障的圍追堵截，轉而大幅度激活腦膜淋巴管系統，并將免疫治療藥物通過腦膜淋巴管輸送入腦，最終成功誘導GBM內產生劇烈免疫反應，顯著延長了GBM實驗動物的生存期。他們指出，該途徑或許可助力GBM治療柳暗花明！

眾所周知，血腦屏障可以控制血漿各種溶質的選擇通透性，是維持中樞神經系統內環境穩定的結構基礎。但當大腦內部發生病變時，藥物作為“外來者”也自然而然的被拒之門外，使得治療常常事倍功半。

于是研究人員決定另辟蹊徑?？紤]到大腦沒有自己的淋巴網絡，但是腦膜卻有淋巴血管網絡，即腦膜淋巴管系統。腦膜淋巴管系統多在個體出生后不久在血管內皮生長因子C（VEGF-C）的刺激下形成。

人類和小鼠GBM與VEGF-C表達譜的相關性。Nature. 2020 Jan;577(7792):689-694.  doi: 10.1038/s41586-019-1912-x.

研究人員先將VEGF-C引入沒有藥物治療的GBM小鼠的腦脊液中，發現腦部腫瘤的T細胞反應水平一定程度增加，這就意味著腦膜淋巴管系統的活化可促進T細胞向大腦的轉移。而當VEGF-C與免疫系統檢查點抑制劑聯合使用時，GBM小鼠腦脊液中可檢測到令人滿意的免疫藥物濃度，T細胞反應劇烈，小鼠的生存期顯著延長。這就意味著VEGF-C對腦膜淋巴管系統的高水平活化有助于免疫檢查點抑制劑對GBM的靶向作用。

這項研究為GBM免疫治療開拓了一個新的研究方向，將藥物遞送方式從“穿過血腦屏障”中解放出來，轉而“繞過血腦屏障”，為提高免疫治療療效、減少毒副作用提供更多選擇，有望讓GBM的免疫治療柳暗花明。假以時日，這些結果或許可成為GBM患者擺脫病魔的新希望，我們靜待佳音。

7. Cell: 耶魯、哈佛顛覆性新發現：抵抗腸道感染，神經系統是關鍵！

腸道黏膜屏障免疫是維持微生物菌群共生和預防侵入性細菌感染的重要途徑。目前，科學家普遍認為，腸道免疫系統細胞和上皮細胞之間高度協調性的信息交換是維持腸道菌群能與免疫系統和平共存的關鍵。

然而，來自耶魯和哈佛醫學院的科學家合作研究發現，腸道神經系統（ENS）比免疫細胞和上皮細胞在管理細菌入侵方面發揮著更為重要的作用。相關新發現公布在1月9日在Cell雜志上。 

Cell. 2020 Jan 9;180(1):50-63.e12.  doi: 10.1016/j.cell.2019.12.016.

研究人員借助共聚焦顯微鏡和單分子熒光原位mRNA雜交（smFISH）技術，觀察到腸道神經元產生細胞因子IL-18。隨后，敲除腸神經元而保留免疫細胞和上皮細胞中的IL-18基因即使小鼠更易感染鼠傷寒沙門氏菌（S.t.）。進一步RNA和單細胞測序發現，腸道神經元IL-18是維持細胞穩態及產生抗菌蛋白所必需的。

綜上，鑒于神經系統能夠長距離通訊，神經細胞在防御病原體中的關鍵作用是有意義的。這些發現提供了探索干預神經系統感染的新途徑。

8. Nature：一種單一的設計性DNA藥物治療有望完全治愈帕金森癥！

美國加州大學圣地亞哥醫學院的付向東教授一直致力于一種名為PTB蛋白的研究，這種蛋白以結合RNA并影響細胞中關鍵基因的“激活”或“沉默”而出名。近日，付教授團隊的研究發現：僅僅抑制或刪除一個基因，即編碼PTB的基因，就能將幾種類型的小鼠細胞直接轉化為神經元，便能使老鼠的帕金森氏癥癥狀完全消失。相關結果發表在6月24日的Nature雜志上。

反義寡核苷酸，也被稱為設計性DNA藥物，是神經退行性疾病和神經肌肉疾病研究的一種行之有效的方法，也是治療脊髓性肌萎縮癥和其他幾種目前正在臨床試驗中的療法的基礎。

研究人員將PTB反義寡核苷酸直接應用于小鼠的中腦，中腦負責調節運動控制和獎勵行為，而在帕金森病中，中腦通常會失去產生多巴胺的神經元。對照組小鼠接受空病毒或不相關反義序列的模擬治療。

在接受治療的小鼠中，一小部分星形膠質細胞轉化為神經元，使神經元數量增加約30%。多巴胺水平恢復到與正常小鼠相當的水平。更重要的是，神經元得到生長并將這一過程延申到大腦的其他部位。對照組小鼠則沒有變化。

補充丟失的DA神經元可以逆轉帕金森表型。Nature. 2020 Jun;582(7813):550-556. doi: 10.1038/s41586-020-2388-4.

通過兩種不同的肢體運動和反應測量，治療后的小鼠在一次治療后的三個月內完全恢復正常，并且在其余生中完全沒有帕金森氏癥的癥狀。相比之下，對照組小鼠沒有改善。

此后，該研究小組將優化他們的方法，在帕金森氏癥的小鼠模型中進行測試并進一步通過臨床試驗來驗證這一方法。我們可以期待，該療法有望作為帕金森氏癥，以及其他神經退行性疾病的治療方法，如阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏病和中風。

9. Science：發現一種罕見的癡呆癥基因，為治療阿爾茲海默癥等疾病開辟新道路

研究表明，特定的常染色體顯性突變可導致阿爾茨海默癥相關的病理tau蛋白的產生或聚集。然而，人類對于哪些內源性分解因子在神經退行性疾病中發揮了病因作用仍知之甚少。

11月20日，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員在 Science 雜志發表研究發現了一種新的、罕見的癡呆癥基因。這一發現也揭示了導致tau蛋白在大腦中形成的新途徑，并為阿爾茨海默病癥以及其他其他及與之相關的神經退行性疾病開辟了新的治療道路！

Science. 2020 Nov 20;370(6519):eaay8826.  doi: 10.1126/science.aay8826. 

上面我們已經提到，阿爾茨海默病是一種以大腦tau蛋白堆積為特征的神經退行性病。在此項研究中，研究人員對一些患有未知神經退行性疾病的、已故捐贈者的腦組織樣本進行檢查后，發現在大腦中含纈酪肽蛋白（VCP）基因發生了一種新的突變，患者的退化腦區產生病理tau蛋白，并形成神經元空洞——也被稱為空泡（vacuole）。該新發現的疾病被命名為vacuolar Taupathy（VT）。

VCP是一種重要的基因，在中樞神經系統細胞中表達，其編碼的VCP蛋白是AAA+蛋白家族（與多種細胞活性相關的ATP酶）的一員，該蛋白利用ATP水解產生的能量從各種大分子復合物中分離蛋白質。

隨后，研究人員觀察到VT中的tau蛋白與阿爾茨海默病中的tau蛋白聚集物非常相似?；谶@些相似性，研究團隊進一步探究發現VCP突變可以導致tau蛋白的病理聚集，并嘗試以此為基點找到治療這種疾病乃至其他神經退行性疾病的方法。

總的來說，該研究報道了一種以前從未見過的神經退行性疾病模式，以及一種以前從未描述過的突變，罕見的遺傳病通?？梢詭椭覀兞私獠⒅委煾毡榈募膊?。如果能夠提高VCP的活性，就可以幫助分解蛋白質聚合體，例如tau蛋白聚集。

因此，開發以VCP為靶點的藥物將是一條極具潛力的治療途徑，并有望減緩患者的疾病進展甚至徹底逆轉阿爾茨海默病等神經退行性疾病。

10. PNAS：新發現：抗瘧疾藥物苯芴醇有望治療腦腫瘤

多發性膠質母細胞瘤(GBM)是大腦中的一種侵襲性癌癥，通常具有致命性。但VCU梅西癌癥中心和VCU分子醫學研究所(VIMM)研究人員的新發現——通過添加苯芴醇，一種FDA批準的用于治療瘧疾的藥物，有望提高當前最常見的治療方法的有效性。

目前GBM的標準治療包括放療和替莫唑胺化療，但耐藥情況十分常見。此外，接受標準治療的GBM患者5年生存率不到6%，且尚沒有有效的方法可以防止復發。

5月14日，發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上的研究報道了一種抗瘧藥物苯芴醇用于治療GBM的新用途。研究發現，苯芴醇能有效抑制一種參與癌癥發展和擴散的基因因子Fli-1，后者是控制多形性膠質母細胞瘤對化療和替莫唑胺的耐藥性的關鍵因子。

苯芴醇與Fli-1的相互作用。Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 2;117(22):12324-12331.  doi: 10.1073/pnas.1921531117.

具體說來，在體外研究中，苯芴醇能殺死癌細胞并抑制腫瘤細胞生長，且這種作用在對放療和替莫唑胺敏感的成纖維細胞瘤和對放療和替莫唑胺耐藥的膠質母細胞瘤中均有效。而在大腦中含有移植的人類GBM的小鼠中，苯芴醇也能抑制耐藥腫瘤的生長。

隨后，研究人員還發現了HSPB1，一個受Fli-1調節的蛋白。該研究進一步提供了苯芴醇抑制Fli-1/HSPB1的真實依據。

此外，細胞外基質（ECM）重塑和上皮-間充質轉化（EMT）是膠質母細胞瘤侵襲和擴散的兩個關鍵過程，是調節膠質母細胞瘤抗放化療能力的重要因素。這兩個過程也受Fli-1調控，并被苯芴醇抑制。

苯芴醇介導的抑制HSPB1及其上游Fli-1的示意圖

除膠質母細胞瘤外，Fli-1的表達在黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌和其他癌癥中也可見到，這表明阻斷Fli-1的促癌作用也可能對其他癌癥患者有所幫助?？傊?，該研究的結果證實，苯芴醇可能具有比治療GBM更廣泛的意義。

好啦，上述就是本年度神經領域的top10盤點啦！小伙伴們有什么需要補充的可以留言哦！讓我們一起期待2021年的到來吧~